新型冠状病毒肺炎治疗中应关注肝损伤及防治中(2)
因此,可推测COVID-19引起的肝脏损伤由新型冠状病毒病毒感染引起机体炎性反应,新型冠状病毒与ACE2阳性胆管细胞结合可能引起胆汁瘀积,进一步激发炎性反应,继而进一步造成肝脏损伤、甚至是细胞因子风暴、引发脏器衰竭。见图1。
图1新型冠状病毒所致肝损伤及炎性反应细胞因子风暴模拟示意图注:借鉴Cell Metab. 2017, 25(4): 856-867
2肝损伤的病理机制概述
肝脏在机体生命活动中发挥着重要的作用,不仅参与了蛋白质、糖及脂类的代谢,还参与了药物、乙醇等物质的体内代谢过程。同时肝脏也是各种致病因子或疾病常累及的器官,如病毒感染、药物、遗传性疾病(血色沉着病、威尔逊氏病、囊泡性纤维症)以及其他因素(包括胆结石、Budd-Chiari综合征、原发性硬化性胆管炎)等均可造成肝脏损伤[11]。而炎性反应是这些肝脏损伤的共同基础。
炎性反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应。多种激素、体液因子(炎性反应递质、促炎或抗炎因子)以及细胞黏附因子之间的相互作用共同构成了复杂的炎性反应调控网络[12]。其反应通路可概括为诱导物、感受细胞、炎性反应递质和靶组织4个步骤。在肝脏炎性反应中诱导物主要是病毒、药物及各种有害毒物。感受细胞包括库普弗细胞、中性粒细胞、内皮细胞等。这些感受细胞可通过不同的受体识别各种毒物,如病毒、病原体,继而通过c-jun氨基端激酶(JNK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)等信号通路启动和促进炎性反应因子的表达,其中NF-κB起主导作用。在炎性反应递质中,肿瘤坏死因子(TNF)-α及IL-1均可诱导NF-κB的表达,从而促进更多炎性反应递质生成,炎性反应细胞募集,活性增强,从而启动瀑布式炎性反应级联反应[13]。
尽管“炎性反应细胞浸润”是肝脏损伤的共同特征,但不同致病因素的发病机制及病理改变仍存在差异。免疫反应介导的肝细胞损伤是病毒性肝炎发病的主要机制。药物所致肝脏炎性反应则分为免疫性损伤和非免疫性损伤;当药物与体内成分结合成具有抗原性的新成分,引起部分人群过敏反应则导致免疫性损伤;当机体摄入过量的药物超过肝脏代谢能力,或机体药物代谢酶缺乏、酶活性较弱而引起的肝细胞损伤则为非免疫性损伤。
总之,肝脏炎性反应可见于几乎所有原因所致的肝损伤,并贯穿肝脏疾病病程始终。因此,抗炎保肝是肝病综合治疗的一部分,与抗病毒治疗相辅相成,互为优势。同时在治疗方式方面,也应从“治愈”向“治预”转变,早期的保肝预防及治疗尤为重要。
3常用防治肝损伤的中药概述
保肝药物对肝损伤的治疗作用有多种不同的途径和机制,治疗效果也不尽相同。现代药理研究证实,很多中草药可通过调节线粒体功能、提高免疫调节、抗脂质过氧化、降低细胞中自由基、保护肝细胞膜等机制发挥保肝功效[14]。本文根据近年来国内外的相关研究,选择以下在肝损伤防治方面有代表性的中草药进行概述。
3.1 常用的单味中药及相关制剂
3.1.1 水飞蓟 水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟果实中提取的总黄酮,含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、水飞蓟丁等成分,是目前公认具有保肝作用的中药,可通过抗脂质过氧化反应,维持肝细胞膜流动性,保护肝细胞膜;同时能够抑制中性粒细胞中超氧阴离子的释放,并直接抑制细胞因子对肝星状细胞的激活,起到抗肝纤维化作用。此外,活性成分水飞蓟宾还可通过抑制NF-κB降低多种炎性反应细胞因子水平,发挥抗炎作用;2013年一项针对水飞蓟宾衍生物的抗流感病毒研究结果表明,水飞蓟宾衍生物可抑制甲型流感病毒(IAV)感染。进一步研究表明,水飞蓟宾衍生物可以抑制Atg12-Atg5/Atg16异三聚体的形成和IAV感染引起的自噬升高。抑制IAV感染诱导的几种机制包括,降低氧化应激、细胞外信号调节激酶(ERK)/p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和IB激酶(IKK)通路的激活,以及自噬基因的表达[15]。此外,还有多篇文献证明水飞蓟宾及其衍生物对H1N1型流感病毒、丙肝病毒等具有明显的抑制作用[16-17]。水飞蓟制剂已被多部肝病诊疗指南列为抗炎保肝治疗药物,如水飞蓟宾胶囊用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能异常的恢复[18]。
3.1.2 甘草 主要活性成分为甘草酸,甘草酸能够以剂量依赖的方式减少丙肝病毒浓度,且和干扰素联用具有协同作用,减小肝损伤,降低肝硬化和肝癌的发生率,发挥保肝作用。此外,甘草酸对对乙酰氨基酚所致肝损伤、CCL4所致肝损伤、脂多糖(LPS)/D-半乳糖胺(GalN)所致肝损伤具有一定的保护作用,能显著抑制ALT增加,减少炎性反应因子的表达[19]。活性成分甘草酸的分离提纯技术的更新将其应用逐渐推向现代化,最新一代的甘草酸制剂为新型口服甘草酸(甘草酸二铵肠溶胶囊),复方甘草酸苷,以及纯α体甘草酸制剂(异甘草酸镁)。不同甘草酸制剂作用机制基本一致,均具有明确的抗炎和保肝等作用,临床用途与水飞蓟制剂基本一致,还可用于肝硬化、肝衰竭及自身免疫性肝病的治疗[20]。
文章来源:《中药药理与临床》 网址: http://www.zyylylc.cn/qikandaodu/2020/1023/362.html