蛇莓抗肿瘤作用及临床应用(2)
1.2 蛇莓抗肿瘤作用
1.2.1 抑制细胞增殖 细胞增殖是肿瘤生长的基础,抑制细胞增殖是治疗肿瘤的重要方法。秦盛莹等[15]研究显示蛇莓醇提物200 mg/L时对Hela细胞有显著的增殖生长抑制作用,抑制率为60%,对Bel-7402细胞也有明显的抑制作用,抑制率为40%。Shoemaker等[16]研究表明蛇莓水提取物可以抑制肺癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌细胞增殖,IC50为208-419 μg/mL,提示蛇莓具有较好的抗癌作用。彭博等[17]研究显示蛇莓总酚可以抑制宫颈癌、肺癌、鼻咽癌和胃癌细胞增殖,IC50为63.24~245.66 mg/L。吴英俊等[18]研究表明,蛇莓中齐墩果酸可以抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖。
1.2.2 抑制肿瘤生长 动物模型研究显示蛇莓可以抑制肿瘤生长。段泾云等[19]研究显示,在体内,蛇莓水提浸膏5.2 g/kg对S37抑瘤率70%,10.4 g/kg对S180、H22的抑瘤率分别为59%和31%;在体外,蛇莓对肝癌、胃癌、食管癌有显著杀伤作用。伍世恒和龚又明[20]研究表明,蛇莓提取物可以抑制H22肿瘤生长,其作用机制可能与促Bax表达,抑制Bcl-2表达有关;同时还可改善肝功能。彭博等研[17]究显示蛇莓总酚可以抑制宫颈癌肿瘤生长。
1.2.3 阻滞细胞周期 蛇莓可以阻滞细胞周期。Peng等[21-22]研究显示蛇莓酚提取物可以抑制细胞周期素A、E和D1以及CDK2表达,阻滞宫颈癌和卵巢癌细胞周期于S期。
1.2.4 激发细胞凋亡 细胞凋亡是药物治疗肿瘤的重要作用机制。蛇莓酚提取物可以抑制宫颈癌细胞增殖;下调Bcl-2,上调Bax,活化Caspase-3,激发细胞凋亡;在体内可以抑制肿瘤生长,延长荷瘤鼠生存时间[21]。在卵巢癌中,蛇莓酚提取物也可以抑制细胞增殖,激发细胞凋亡,其机制与抑制Bcl-2,上调Bax/Bcl-2,活化Caspase-3相关[22]。
1.2.5 激发失巢凋亡 失巢凋亡(Anoikis)是上皮类细胞,包括肿瘤细胞,脱离基质或胞间黏附发生的凋亡;激发失巢凋亡可以抑制悬浮生长的肿瘤细胞,从而抑制肿瘤转移[23]。本课题组采用CCK-8法检测蛇莓对大肠癌RKO细胞悬浮生长作用,EthD-1染色检测失巢凋亡,比色法检测Caspase-3活性,二氯氢化荧光素二酯染色法结合荧光酶标仪检测细胞内活性氧的产生,结果显示蛇莓可抑制RKO细胞悬浮生长,促使RKO细胞发生失巢凋亡,其机制与活化Caspase-3以及升高细胞内活性氧水平相关[24]。
1.2.6 抑制上皮-间质转化 上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal Transition,EMT)是上皮细胞,包括肿瘤细胞,失去上皮特性获得间质表型的生物过程,与肿瘤转移和耐药密切相关[23,25]。Chen等[26]研究显示蛇莓提取物可抑制肺癌细胞EMT,降低细胞黏附能力,同时可抑制MMP-2和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)表达;在体内可以抑制肺癌肿瘤生长。
1.2.7 调节免疫功能 调节免疫功能是治疗肿瘤的重要策略,涉及T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等免疫细胞。蛇莓具有增强免疫功能的作用。彭博等研究显示,荷瘤鼠免疫功能降低,表现为B细胞抗体分泌和T细胞增殖降低,蛇莓总酚(1 g/kg)可促使抗体分泌和T细胞增殖[17]。
1.2.8 抑制血管生成 血管新生是肿瘤生长转移的基础,抗癌血管生成疗法已成为肿瘤的常规治疗。许扬等[27]采用不同剂量的蛇莓水提物处理鸡胚绒毛尿囊膜,结果显示蛇莓可明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管新生。
1.3 蛇莓抗肿瘤相关专利 中国知识产权局专利检索显示,含有蛇莓的抗癌中药专利共16条,其中为蛇莓酚提取物1条,其余均为复方;复方中14条为内服,1条为外敷(膏剂);涉及片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、散剂、汤剂等剂型;治疗的肿瘤包括脑瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胃肠癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌以及肉瘤等恶性肿瘤。
蛇莓相关专利处方遵循扶正祛邪原则,涉及扶正治法主要包括:补气(肺脾等)、滋阴和养血等,祛邪治法主要包括:清热解毒、化痰软坚、消肿散结、活血化瘀、利湿、理气和活血止痛等;涉及药物多达85味,主要扶正中药包括黄芪、当归、白术、灵芝、茯苓等中药;主要祛邪中药包括蛇莓、半枝莲、白花蛇舌草、龙葵、白英等中药。处方药味多少不一,少者8味,多的可达31味。
在基础研究方面,研究比较深入的是藤龙补中汤(专利号:ZL2.2)。藤龙补中汤由藤梨根、龙葵、蛇莓、薏苡仁、槲寄生等组成,具有解毒、利湿、健脾的功效。研究显示,藤龙补中汤可以抑制大肠癌细胞增殖和肿瘤生长;抑制XIAP和Survivin表达,活化Caspase-3、8和9,促大肠癌细胞凋亡;通过表观遗传机制上调CDKN1a和CDKN2a表达,下调RB磷酸化,抑制E2F靶基因CCNA2、CCNE1和CDK2表达,促大肠癌细胞衰老;抑制VEGF表达进而抑制血管生成;还可通过抑制HIF1α-LOX和αVβ3-FAK信号转导以及肿瘤相关巨噬细胞,抑制大肠癌转移[28-29]。藤龙补中汤还可以调控调控大肠癌细胞多个基因启动子的甲基化,涉及多个生物过程与信号通路,并可调节大肠癌转移相关基因的表达[30]。
文章来源:《中药药理与临床》 网址: http://www.zyylylc.cn/qikandaodu/2020/1023/366.html